Theodora đi ngược lại với sự ủng hộ của chồng bà dành cho Kitô giáo Chalcedonia trong cuộc cạnh tranh chính trị giữa các phe phái.[21] Kết quả là bà bị buộc tội dung dưỡng dị giáo và do đó làm suy yếu sự hợp nhất của Kitô giáo.

Mặc dù Justinian là người theo Chalcedonia, Theodora đã thành lập một tu viện Hiệp tính ở Sykae và cung cấp chỗ ở trong cung điện cho những người lãnh đạo phe Hiệp tính đối nghịch với phần đông tín đồ Kitô Chalcedonia, như Severus và Anthimus. Anthimus đã được bổ nhiệm làm Thượng phụ Constantinople nhờ ảnh hưởng của bà, và sau khi bị rút phép thông công, ông ta nương náu ở chỗ của Theodora trong mười hai năm, cho đến khi bà qua đời. Khi Thượng phụ Chalcedonia là Ephraim kích động một cuộc nổi dậy dữ dội ở Antioch, tám giám mục Hiệp tính đã được mời đến Constantinople và Theodora đã tiếp đón họ và bố trí cho họ ở tại Cung điện Hormitoras tiếp giáp với Đại Cung điện của Justin và Theodora.

Ở Ai Cập, khi Timothy III qua đời, Theodora đã tranh thủ được sự giúp đỡ của Dioscoros, Tỉnh trưởng Augustal, và Aristadderos, quận công Ai Cập, để mở đường cho một đệ tử của Severus là Theodosius chấp vị, qua mặt chồng bà, người vốn đã dự định bổ nhiệm một người Chalcedonia làm Thượng phụ. Nhưng Giáo hoàng Theodosius I của Alexandria, ngay cả với sự giúp đỡ của quân đội đế quốc, cũng không thể đứng vững tại Alexandria chống lại những người theo Chalcedonia của Justinian. Khi ông bị Justinian bắt đi lưu đày cùng với 300 người Hiệp tính đến pháo đài Delcus ở Thrace, Theodora đã giải cứu ông và đưa đến Cung điện Hormonomas. Ông sống dưới sự bảo hộ của bà và của Justinian, sau cái chết của bà năm 548.

Khi Giáo hoàng Silverius từ chối yêu cầu của Theodora bắt ông bãi bỏ những cáo buộc của Giáo hoàng Agapetus I đối với Thượng phụ Anthimus, bà đã nhờ Belisarius tìm cớ loại bỏ Silverius. Sau khi thành công, Giáo hoàng Vigilius được bổ nhiệm thay.

Ở Nobatae, phía nam Ai Cập, cư dân đã cải sang Cơ đốc giáo Hiệp tính khoảng năm 540. Justinian nhất quyết rằng họ phải đổi về đức tin Chalcedonia nhưng Theodora cũng kiên quyết rằng họ nên theo Hiệp tính. Justinian cử các nhà truyền giáo Chalcedonia từ Thebaid mang theo tặng phẩm cho Silko, vua của Nobatae. Nhưng khi nghe điều này, Theodora chuẩn bị các nhà truyền giáo của riêng mình và viết thư cho Quận công Thebaid rằng ông ta nên trì hoãn sứ giả của chồng mình, để các nhà truyền giáo Hiệp tính đến trước. Quận công lựa chọn nghe theo Theodora vì bà không dễ dàng tha thứ còn Justinian thì dễ dãi. Các nhà truyền giáo Chalcedonia bị tìm cách giữ lại. Cuối cùng khi họ đến được Silko, họ bị gửi trả về, vì Nobatae đã chấp nhận tín ngưỡng Hiệp tính của Theodosius.